TERAPIA MEDICO-NUCLEARE: STORIA DELLA TERAPIA MEDICO-NUCLEARE (SECONDA PARTE)

Ingegneria Biomedica e Bioingegneria

· STORIA DELLA TERAPIA MEDICO-NUCLEARE (SECONDA PARTE)

· Sergio Modoni Nicoletta Urbano

· nascita della Terapia Medico-Nucleare

· scoperta della radioattività artificiale

· La scoperta del tecnezio

· La scoperta dello Iodio-131

· La Terapia Medico-Nucleare sino ai nostri giorni

NASCITA DELLA TERAPIA MEDICO-NUCLEARE

Tra i vari radioisotopi prodotti vi fu il ³²Fosforo (³²P). John H. Lawrence, fratello di Ernest (entrambi ritratti in Figura 1), lo impiegò per trattare un paziente di 29 anni affetto da leucemia mieloide cronica [Lawrence JH. Nuclear physics and therapy. Preliminary report on a new method for the treatment of leukemia and polycythemia vera. Radiology, 1940, 35: 51].

Figura 1

Nel novembre 1938 somministrò al paziente 2.98 mCi di ³²P. Nel febbraio 1939 gli somministrò una seconda dose della stessa attività e nel giugno del 1939 una terza dose di 4.85 mCi. Nel 1940 il paziente era asintomatico e del tutto normale all’esame fisico.

Oggi, a giusta ragione, John H. Lawrence è considerato il Padre della Terapia Medico-Nucleare.

scoperta della radioattività artificiale

E’ il pomeriggio del 31 Dicembre 1933. Irene Curie, figlia di Marie, che della madre ha seguito le orme, e suo marito Frederick Joliot (Figura 2), stanno uscendo dal loro laboratorio per andare a casa a festeggiare il Capodanno, quando vengono precipitosamente richiamati da un loro assistente che ha notato la presenza di radioattività di provenienza incerta.

Figura 2 Figura 3

Vediamo come loro stessi descrivono la scoperta della radioattività artificiale [Curie I, Joliot F, Artificial production of a new kind of radioelement. Nature 133: 201, 1934].

“…quando una lamina di alluminio viene irradiata da una preparazione di polonio, l’emissione di positroni non cessa immediatamente con la rimozione del preparato attivo. La lamina rimane radioattiva e l’emissione decade esponenzialmente…

Noi abbiamo proposto per i nuovi radioelementi …il nome radioazoto, radiosilicone, e radiofosforo. Questi ed altri elementi possono essere formati bombardando con altre particelle: protoni, deuteroni, neutroni…”.

E proprio i neutroni sono alla base di una storia tutta italiana, che fece conoscere a tutto il mondo il valore della nostra fisica. E’ la storia di Enrico Fermi (Figura 3) e del Gruppo di via Panisperna, che sotto la guida illuminata di Orso Mario Corbino, comprese Franco Rasetti, Emilio Segrè, Ettore Maiorana, Edoardo Amaldi, Bruno Pontecorvo e Gian Carlo Wick.

E’ la storia della scoperta, intuitiva ma ragionata, dei neutroni lenti, che portò ad un passo dalla scoperta della fissione nucleare poi dimostrata da Lise Meitner, Otto Hahn e Fritz Strassmann. E’ la storia di un progresso usato per il bene ma anche in danno dell’Umanità. Di questa storia tuttavia ci interessa tuttavia un’appendice importante per la Medicina Nucleare, che possiamo collocare come origine nel 1925, e che vede Emilio Segrè, uno dei principali collaboratori di Enrico Fermi, al centro di queste vicende.

La scoperta del tecnezio

Prima di tale data tutti gli elementi stabili presenti in natura erano stati scoperti. Gli elementi con numero atomico 43, 61, 85 ed 87 erano “missing” poiché erano solo radioattivi.

In quell’anno due chimici tedeschi, Ida Tacke e Walter Noddack, riportarono la scoperta, in alcuni minerali, dell’elemento 43, che chiamarono Masurio e, due anni dopo, dell’elemento 75, che chiamarono Renio, in onore dei confini orientali (i laghi Masuri) ed occidentali (il Reno) della Germania. Queste denominazioni non erano prive di un certi spirito nazionalistico poiché in queste regioni le truppe tedesche, durante la prima guerra mondiale, avevano ottenuto importanti vittorie. Tuttavia non fecero alcuna menzione che l’elemento 43 sia radioattivo.

Mentre la scoperta del renio fu confermata e ne furono preparate quantità significative, il masurio rimase ignorato per diversi anni e gli stessi coniugi Noddack-Tacke, specialmente perché non erano stati capaci di documentare la loro scoperta, rimasero ignorati dalla fisica ufficiale anche quando fornirono, probabilmente per primi, una spiegazione scientifica della fissione nucleare, nel 1938. Così quando nel 1937 Emilio Segrè (Figura 4) a Roma stava lavorando sull’elemento 43, come ricorda egli stesso, non trovò il masurio.

Figura 4

“Io ebbi spesso l’incarico di procurare le cose necessarie per i lavori. Per fortuna non c’era burocrazia. …Per le sostanze chimiche mi rivolsi al signor Troccoli, un vecchio negoziante competentissimo in materia, che era fiero di avere una ricca collezione di sostanze anche rare. Egli aveva studiato in seminario e si divertiva a parlare in latino, offrendomi ogni tanto, gratis et amore dei, qualche prodotto che aveva tenuto nei suoi scaffali per anni senza smerciarlo.

Il valentuomo mi aiutò in tutti i modi possibili, specialmente dopo che gli ebbi spiegato cosa stavamo facendo. Solo quando nella mia ignoranza gli chiesi un campione di masurio, mi disse che lui quell’elemento non l’aveva mai visto, numquam vidi. Qualche anno dopo dovevo sapere quanto aveva ragione: il masurio non esiste.” [Emilio Segrè. Autobiografia di un fisico. Ed. Il Mulino].

Benché scettico su questa scoperta, volle tuttavia evitare uno scontro, anche a causa della situazione politica in Europa. Egli narra così la vicenda nella sua autobiografia americana:

“Era il 1938. C’erano due chimici tedeschi che asserivano la loro ‘scoperta’. Chi ero io, un fisico italiano in Sicilia [nel periodo 1936-38 Segrè diresse l’Istituto di Fisica a Palermo, n.d.r.] per contraddirli? Sarei stato un pazzo a farlo! Io non volli entrare nella disputa relativa a questa scoperta, che il tempo avrebbe provato essere erronea”.

Nel corso di uno dei suoi frequenti viaggi a Berkeley [siamo nel 1936], dove lavorava Ernest Lawrence, si imbattè in deflettori del ciclotrone da 27”, fatti di molibdeno, che erano stati smontati per essere sostituiti. Dennis Patton, storico della Society of Nuclear Medicine, racconta così questa storia:

“Essi [i deflettori] erano intensamente radioattivi. Segrè si chiese se l’irradiazione con particelle positive del molibdeno, elemento 42, potesse aver prodotto un po’ dell’elemento 43. Chiese pertanto a Lawrence di poter avere questi pezzi di molibdeno e questi, ben contento di sbarazzarsi di questi rifiuti radioattivi in modo così semplice, glieli diede, e Segrè li portò a Palermo nella sua valigia” (!!!).[Patton DD. How technetium was discovered in a pile of junk. J.Nucl.Med. 39: 26N, 1998].

Tornato a Palermo, Segrè si mette al lavoro insieme con Carlo Perrier, Professore di Mineralogia, “…era una simpatica persona, un vero gentiluomo piemontese, devoto a Giolitti ed antifascista. Aveva una ventina d’anni più di me, era scapolo, e conosceva bene la mineralogia classica e la chimica analitica.” [E. Segrè, op.cit.]

Insieme, separarono chimicamente l’elemento 43 dal molibdeno, ne determinarono le proprietà fisiche e chimiche e ne pubblicarono i risultati nel 1937.

“Con questo lavoro avevamo scoperto il primo elemento creato dall’uomo. Perrier ed io decidemmo per allora di non dargli alcun nome. Non erano mancati suggerimenti di nome che celebrassero il fascismo o la Sicilia, come Trinacrio; tutte cose che non ci garbavano.

…Dopo la guerra, quando i reattori nucleari fornirono quantità macroscopiche di 43, ebbi la soddisfazione di constatare che non avevamo fatto sbagli e che anzi avevamo trovato le cose più importanti. Solo allora demmo il nome di tecnezio, derivato dall’aggettivo greco tecnhtos, che significa artificiale, al nuovo elemento, per commemorare il fatto che fu il primo elemento artificiale.”.

Intanto, siamo nei primi mesi del 1938, e l’antisemitismo aleggia sull’Europa.

Segrè, che è di origine ebrea, continua i suoi viaggi a Berkeley e durante uno di questi …ma sentiamolo con le sue parole: “Sbarcai a New York il 13 luglio 1938 coll’intenzione di tornare in Italia in autunno per il nuovo anno scolastico. Invece quando tornai in Italia per la prima volta erano passati nove anni da quando ne ero stato cacciato…

…Alla Stazione di Chicago [sulla strada per Berkeley] comprai il giornale dove lessi una breve ma agghiacciante notizia sul Manifesto della razza…”.

A quel punto Segrè decide di restare negli Stati Uniti e, tra le proposte che gli arrivano dalla Columbus University di New York e l’Università di Berkeley in California, sceglie quest’ultima.

“Molto presto dopo l’arrivo a Berkeley incontrai al Faculty Club dell’Università, dove per solito si faceva colazione, Glenn T. Seaborg…Era appena laureato. …si interessava a tutto ciò che succedeva intorno a lui e sapeva tenere gli orecchi e gli occhi aperti.

La prima ricerca che intrapresi, entro pochi giorni dall’arrivo, e insieme a Seaborg, fu volta a trovare isotopi a vita breve del tecnezio. Era la continuazione naturale del lavoro di Palermo, la ragione per cui ero venuto a Berkeley e un problema per cui ero completamente preparato. La nuova radioattività, ottenuta da bombardamento di molibdeno con deutoni, presentò subito un fenomeno inaspettato e interessante; si trattava infatti di un caso di isomerismo nucleare, ossia di un nucleo che possedeva stati eccitati di vita lunga. Non potevamo sognarci che quell’isomero sarebbe poi diventato uno strumento diagnostico di primaria importanza per la medicina. Infatti, per varie circostanze fortunate la sostanza è adattissima a molte indagini cliniche e oggi le sue applicazioni impegnano centinaia di medici e un’industria di molti milioni di dollari.

…Io e Seaborg scrivemmo allora una lettera alla ‘Physical Review’ in proposito, ma pochi giorni dopo scoprimmo che Lawrence, senza dirci nulla, l’aveva fermata con un telegramma al direttore della rivista; ciò per consiglio di Oppenheimer che gli aveva detto – chissà perché – che il lavoro era sbagliato. Mi risentii nei limiti consentiti dalla mia posizione e la lettera, con ritardo, fu pubblicata.”

L’utilizzazione del Tecnezio portò nuovamente Segrè alla ribalta, soprattutto nei congressi di Medicina Nucleare. Rimane nella memoria di tutti noi la sua lezione inaugurale del Congresso Italiano di Medicina Nucleare del 1987, tenutosi non a caso a Palermo, la città della scoperta. Egli stesso cita una di queste occasioni nella sua autobiografia:

“La scoperta del Tc99 mi ha portato una certa notorietà tra gli specialisti di medicina nucleare, e non a torto, poiché quell’isotopo li nutre. Pertanto sono stato invitato diverse volte a parlare a riunioni di medici nucleari e sono socio onorario di un paio di loro associazioni professionali: la Society of Nuclear Medicine e l’American College of Nuclear Physicians. Questi ultimi avevano, alla fine di gennaio del 1982, una riunione a Tucson, in Arizona, e mi invitarono a farci un discorso. Accettai di buon grado e ci andai con Rosa. Ci divertimmo e potemmo confrontare, senza invidia, il lussuoso modo di vivere dei medici, paragonato al nostro.”

La scoperta dello Iodio-131

Intanto Segrè ci ha introdotti alla conoscenza di Glenn Theodore Seaborg. Glenn Seaborg lavorava a Berkeley con Ernest Lawrence e, mediante l’impiego del ciclotrone, sintetizzò numerosi isotopi radioattivi, molti dei quali sono usati oggi per scopi medici. Una di queste scoperte ha contribuito decisamente alla notevole espansione delle sorti della medicina nucleare conferendole un ruolo che dopo più di sessant’anni rimane centrale nella cura delle malattie della tiroide: il ¹³¹Iodio. Ma per parlare dello Iodio dobbiamo necessariamente fare un salto indietro e tornare in Italia. Nel Maggio 1934 Enrico Fermi, all’Università di Roma, irradiando alcuni elementi con neutroni lenti, riportò 14 nuovi elementi radioattivi.

L’11° isotopo di questa lista aveva “iodine-intense effect, period about 30 minutes.” [Fermi E. Radioactivity induced by neutron bombardment. Nature 133: 757, 1934]. Si trattava del ¹²⁸I, che effettivamente aveva un’emivita di 25 minuti.

Ci spostiamo ora di nuovo negli Stati Uniti, alla Harvard Medical School. E’ il 12 Novembre 1936 e Karl Compton, Presidente del M.I.T.[Massachussets Institute of Technology] e fratello di Arthur Holly Compton, altra figura di spicco della fisica [sua è la descrizione dell’effetto Compton], sta tenendo una conferenza dal titolo:

“What Physics can do for Biology and Medicine”. Tra l’uditorio sono presenti James Howard Means, importante endocrinologo del tempo e Robley Evans, fisico del M.I.T., famoso per aver studiato gli effetti del radio sul corpo umano, anche nella vicenda Byers, ed averne stabilito la dose tossica.

Figura 5 Figura 6

Al termine della conferenza, Means chiede: “Esiste un isotopo radioattivo dello iodio?”. Evans si ricorda, in una sorta di flash back della memoria, quelle sette parole di Fermi e così, nei giorni successivi, inizia a lavorare con il ¹²⁸I, insieme con Saul Hertz ed Arthur Roberts. Essi somministrarono questo isotopo ai conigli e videro che si localizzava precocemente nella tiroide in quantità 80 volte superiore a quella che ci si poteva aspettare con la semplice diffusione. In conigli resi ipertiroidei con TSH, la captazione era notevolmente più elevata, mentre in quelli sottoposti a dieta con cavoli, che contengono sostanze gozzigene, era ridotta. Erano questi i primissimi studi sulla capacità della tiroide di captare anioni inorganici come lo iodio e l’ulteriore conferma dell’importanza della scoperta di de Hevesy.

Negli anni successivi [1938-40], fu costruito al M.I.T. il primo ciclotrone per scopi medici e biologici. Esso fu utilizzato per produrre ¹³⁰I, che aveva un’emivita di 12.5 ore, e che conteneva un 10% di ¹³¹I come contaminante. Con il ¹³⁰I, Hertz e Roberts, nel marzo 1941, utilizzarono per la prima volta lo iodio radioattivo a scopo terapeutico [Hertz S., Roberts A. Radioactive iodine in the study of thyroid physiology. VII. The use of radioactive iodine therapy in hyperthyroidism. JAMA 131: 81-6, 1946].

Il ¹²⁸I venne utilizzato anche a Berkeley da Joseph G. Hamilton (Figura 6), uno dei primi pionieri della medicina nucleare. La breve emivita dell’isotopo tuttavia non consentiva di effettuare studi accurati del metabolismo della tiroide, che è più lungo dell’emivita fisica del ¹²⁸I, e questo era un limite importante.

Un bel giorno, su un pianerottolo della leComte Hall [la facoltà di Fisica di Berkeley] si incrociano Hamilton e Seaborg. L’incontro ce lo facciamo raccontare da quest’ultimo.

“La scoperta dello Iodio-131 mi ha dato una soddisfazione speciale. Nel 1938 il Dr. Joseph Hamilton mi parlò delle limitazioni nei suoi studi sul metabolismo tiroideo imposte dalla breve emivita del tracciante iodato radioattivo che era disponibile. Egli lavorava con il ¹²⁸I, che ha un’emivita di soli 25 minuti. Quando egli si informò sulla possibilità di scoprire un altro isotopo dello iodio con un’emivita più lunga, io gli chiesi che valore [di emivita] sarebbe stato ottimale per il suo lavoro. Ed egli rispose ‘Oh, circa una settimana’. Subito dopo questo incontro, Jack Livingood ed io (Figura 7) sintetizzammo ed identificammo il ¹³¹I, con un’emivita fortunatamente lunga, otto giorni.”

[The Life of Glenn T. Seaborg, a 1982 Autobiography: http://seaborg.nmu.edu/gts/auto.html].

Seaborg sperimentò personalmente l’efficacia del ¹³¹I, come lui stesso racconta: ”Lo iodio-131 salvò la vita di mia madre. Ella aveva una condizione di ipertiroidismo marcato che fu diagnosticata e trattata con lo iodio 131, così come Gorge Bush (Figura 8) e Barbara Bush che, come sapete, soffrivano di malattia di Graves.” [Glenn Seaborg, An early history of LBNL: www.itg.lbl.gov/Seaborg.talks/65th-anniv/start.html].

Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10

Si era in un’epoca nella quale, con i ciclotroni, si bersagliava di tutto per produrre nuovi radioisotopi. Seaborg la descrive così: “Noi abbiamo creato isotopi che non esistevano il giorno prima, il cui impiego deve ancora essere scoperto“.

La scoperta del ¹³¹I perciò merita maggiore considerazione perché questo radioisotopo fu prodotto dietro una specifica richiesta.

Certamente non fu conseguenza della fortuna ma di uno studio e di una preparazione dell’esperimento molto accurati. E che non vi fosse molto tempo da dedicare alle parole ce lo conferma lo stesso Seaborg:

“…nella scoperta dello iodio, la lettera all’editor fu di 217 parole [Livingood JJ, Seaborg GT. Radioactive iodine isotopes. Phys.Rev. 53: 775, 1938] e per la scoperta del tecnezio 99m fu di 237 parole. Non potevamo sprecare parole in quei giorni.”

Così, nel 1939, Hamilton e Mayo Soley potettero pubblicare il primo lavoro scientifico sull’impiego diagnostico del ¹³¹I [Hamilton JG, Soley MH. Studies in iodine metabolism by the use of a new radioactive isotope of iodine. Am.J.Physiol. 127: 557-72, 1939]. Il 12 ottobre 1941, Hamilton e John Lawrence utilizzarono il radioiodio, nella forma prevalente di ¹³¹I, nella cura dell’ipertiroidismo. Nei primi tre pazienti ipertiroidei trattati fu osservata una significativa riduzione del metabolismo basale, che era l’unico modo di studiare all’epoca la funzione tiroidea, non esistendo ancora i dosaggi ormonali [Hamilton JG, Lawrence JH. Recent clinical developments in the therapeutic application of radio-phosphorus and radio-iodine. J.Clin.Invest. 21: 624, 1942]. Il ¹³⁰I tuttavia venne ancora impiegato per qualche tempo anche per il trattamento dei tumori tiroidei. Nel 1941, presso la Columbia University di New York, AlbertKeston [tra l’altro inventore delle strisce per la determinazione rapida della glicemia e scopritore, con Allen Reid nel 1946, del ¹²⁵I] e Virginia Kneeland Frantz [prima donna a presiedere l’American Thyroid Society] utilizzarono il ¹³⁰I nei tumori tiroidei. Essi osservarono una captazione del 6% nella tiroide ed addirittura 30% in una metastasi femorale [Keston AS, Ball RP, Frantz VK. Storage of radioactive iodine in a metastasis from thyroid carcinoma. Science 95: 362-2, 1942].

Il 7 Dicembre 1946, Samuel M. Seidlin, Leo D. Marinelli e Eleanor Oshry documentano la completa scomparsa delle metastasi in un paziente con tumore tiroideo, trattato con ¹³⁰I dopo tiroidectomia. [Seidlin S. Radioactive iodine therapy. Effect on functioning metastases of adenocarcinoma of the thyroid. JAMA. 132:838–47, 1946]. Tra l’altro, Seidlin fu tra i primi a comprendere che, per una cura efficace con il radioiodio, occorreva effettuare preventivamente la tiroidectomia totale.

Sicuramente, a causa delle modalità della sua produzione e della sua utilità, nel momento in cui fu ampiamente disponibile, il ¹³¹I contribuì ad aprire anche a scopi civili le conoscenze che il Manhattan Project aveva realizzato per scopi puramente militari. Così, nel Giugno 1946 il Presidente Truman, nell’ambito dell’Atomic Energy Act, dispose che il Reattore di Oak Ridge producesse ¹³¹I anche per scopi medici, fuori dal Manhattan Project. Il ¹³¹I puro fu prodotto due anni più tardi, come sottoprodotto del processo di fissione.L’Atomic Energy Act fu promulgato il 1 agosto 1946. Esso trasformava il Manhattan Project [la cui denominazione ufficiale in realtà era Manhattan Engineering District, n.d.r.] nell’Atomic Energy Commission, A.E.C.. Il giorno seguente fu effettuata la prima spedizione di materiale radioattivo per scopi medici: si trattava di Carbonio-14 (nella Figura 9, il momento della consegna all’arrivo) [Patton DD. The First Commercial Radioisotope Shipment. J.Nucl.Med. 43: 30N, 2002].

Questi successi fecero affermare ai commissari dell’A.E.C. che le scoperte della fisica dovevano servire “a costruire bombe nel più stretto riserbo, ma a fornire radioisotopi per la cura del cancro con la maggior pubblicità possibile”.

Per ottimizzare l’impiego del radioisotopo, che era ancora particolarmente costoso, Emil Baumann, chimico al Montefiore Hospital, recuperò il radioiodio dalle urine dei pazienti per poterlo riutilizzare.

Come narrano David Becker e Clark Sawin [Becker DV, Sawin CT, Radioiodine and Thyroid disease: the beginning. Sem.Nucl.Med. 26: 155-64, 1996] “…ad una giovane volontaria fu assegnato il compito di purificare le urine. Il suo nome era Rosalyn Sussman, che poi sposò Aaron Yalow, un fisico. Quando ricevette il Premio Nobel nel 1977 per i suoi lavori sui dosaggi radioimmunologici la Yalow ricordò che questa era stata la sua prima esperienza con il radioiodio.”.

Questi successi nella terapia del cancro furono amplificati dalla stampa che così scriveva: “la cura del cancro trovata negli infuocati canyon della morte ad Oak Ridge” [Brucer M. Nuclear medicine begins with a boa constrictor. J Nucl Med.19: 581-98, 1978].

Ovviamente impressionarono molto l’opinione pubblica ed il movimento di opinione che si venne a creare aumentò le pressioni sull’A.E.C. per una maggiore liberalizzazione nella distribuzione dei radioisotopi per uso medico. La consacrazione ufficiale del ¹³¹Iodio avviene nel 1951: la FDA approva il ¹³¹I-ioduro di sodio per l’uso nelle malattie tiroidee. E’ il primo radiofarmaco approvato dalla FDA negli Stati Uniti.

Ma, intanto, altri radioisotopi venivano sperimentati a scopo terapeutico. Nel 1937, sempre Hamilton esegue su se stesso il primo studio di fisiologia sulla dinamica del trasporto di sodio nel corpo, bevendo il ²⁴Sodio, prodotto da Lawrence bombardando il salgemma con deuteroni (Figura 10). [LBNL Image Library -- Collection Berkeley:

http://imglib.lbl.gov/ImgLib/COLLECTIONS/BERKELEY-LAB/PEOPLE/INDIVIDUALS/index/96602535.html].

Successivamente insieme con Robert Spencer Stone, ritenendo che il sodio potesse sostituire il radio per la cura delle malattie, lo somministrano ad pazienti con leucemia, pazienti con altre malattie e soggetti normali per acquisire risposte comparative e determinarne sia l’efficacia che la tossicità. [William Moss and Roger Eckhardt. The Human Plutonium Injection Experiments, pag. 7: http://www.fas.org/sgp/othergov/doe/lanl/pubs/00326640.pdf].

La Terapia Medico-Nucleare sino ai nostri giorni

Un altro radioisotopo impiegato in quegli anni è il ⁸⁹Stronzio (⁸⁹Sr), che si comporta, dal punto di vista metabolico, come il calcio. Nel 1941, Charles Pecher dimostra, con metodica autoradiografica, la concentrazione del ³²P e del ⁸⁹Sr nell’osso normale. L’anno seguente impiega specificatamente il ⁸⁹Sr, alla dose di 8 mCi, in parecchi pazienti per il trattamento delle metastasi ossee da carcinoma prostatico, osservando eccellenti risultati. Lo stesso anno, però, viene richiamato alle armi ed inviato in Belgio, dove muore suicida ed il suo lavoro rimane dimenticato sino al 1976 quando viene ripreso da Firusian che propone il ⁸⁹Sr per la terapia del dolore secondario a metastasi ossee. Nel 1993 la FDA approva il ⁸⁹Sr per l’impiego clinico alla dose di 4 mCi [Suresh C. Srivastava Bone-seeking Therapeutic Radiopharmaceuticals:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-89132002000500007&lng=en&nrm=iso&tlng=en

vedasi anche: http://www.gwu.edu/~nsarchiv/radiation/dir/mstreet/commeet/meet4/brief4.gfr/tab_p/br4p1a.txt].

La radiosinoviectomia trae le sue origini nel 1952, quando Fellinger e Schmid riportano l’impiego del ¹⁹⁸Au-colloidale nell’artrite reumatoide [Fellinger K, Schmid J: Die locale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen. Wien Z Inn Med 33: 351-63, 1952]. I loro risultati non furono incoraggianti, forse per il basso dosaggio impiegato. Circa dieci anni dopo Ansell, [Ansell B., Early studies of 198-Au in the treatment of synovitis of the knee, Ann.Rheum.Dis. 32: 1-2, 1973], aumentando il dosaggio di ¹⁹⁸Au colloidale, riporta risultati migliori. Da allora numerosi radioisotopi (⁹⁰Y, ³²P, ¹⁸⁶Re, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Er) sono stati impiegati, con rilevanti risultati clinici.

Intanto, parallelamente allo sviluppo delle conoscenze nel campo dell’immunologia, nel 1973 David Goldenberg dimostra che anticorpi radiomarcati rivolti contro un antigene di tumori umani (CEA) possono visualizzare tumori umani negli animali [Goldenberg DM, Preston DF, Primus FJ, Hansen HJ. Photoscan localization of GW-39 tumors in hamsters using radiolabeled anticarcinoembryonic antigen immunoglobulin G. Cancer Res. 34:1-9, 1974].

E’ un passo importante che sarà seguito, cinque anni dopo, dal primo esempio concreto di utilizzazione della specificità delle reazioni immunologiche nella diagnostica scintigrafica nell’uomo. E’ lo stesso Goldenberg ad utilizzare, questa volta nell’uomo, anticorpi radiomarcati per visualizzare tumori [Goldenberg DM, DeLand F, Kim E, Bennett S, Primus FJ, van Nagell JR Jr, Estes N, DeSimone P, Rayburn P. Use of radiolabeled antibodies to carcinoembryonic antigen for the detection and localization of diverse cancers by external photoscanning. N.Engl.J.Med. 298: 1384-6, 1978].

Le prime immagini non sono ottimali. Lo stesso Goldenberg afferma che: “…le scintigrafie ordinarie sono state difficili da interpretare a causa dell’attività di fondo causata dal blood pool. La concentrazione nel tumore è stato possibile dimostrarla solo dopo 48 ore dalla somministrazione”.

Un deciso passo avanti viene compiuto dopo le scoperte di Kohler (Figura 11) e Milstein (Figura 12) (Premio Nobel 1984) sugli ibridomi e la produzione di anticorpi monoclonali. Jean Pierre Mach, all’Università di Losanna, nel 1981, utilizza anticorpi monoclonali anti-CEA radiomarcati per visualizzare tumori umani [Mach JP, Buchegger F, Forni M, Ritschard J, Carrel S, Egley R, Donath A, Rohner A. Immunoscintigraphy for the detection of human carcinoma after injection of radiolabeled monoclonal anti-carcinoembryonic antigen antibodies. Curr Top Microbiol Immunol. 104: 49-55, 1983].

Figura 11 Figura 12

Dalle applicazioni diagnostiche a quelle terapeutiche il passo è breve, così che l’anno successivo Steve Larson e Jeff Carrasquillo pubblicano risultati su pazienti con melanoma trattati impiegando anticorpi monoclonali marcati con ¹³¹I [Larson SM, Carrasquillo JA, Krohn KA, McGuffin RW, Williams DL, Hellstrom I, Lyster D. Diagnostic imaging of malignant melanoma with radiolabeled antitumor antibodies. JAMA. 249: 811-2, 1983].

Il ¹³¹I viene impiegato anche per marcare altre molecole, come la Meta-Iodo-Benzil-Guanidina (MIBG), un analogo della norepinefrina, presente nelle cellule che hanno origine dalla cresta neurale. Nel 1981, Sisson utilizza questo radiocomposto, in otto pazienti, per evidenziare la presenza di feocromocitoma. Successivamente saranno studiati anche altri tumori di origine neuroendocrina [Sisson JC, Frager MS, Valk TW, Gross MD, Swanson DP, Wieland DM, Tobes MC, Beierwaltes WH, Thompson NW. Scintigraphic localization of pheochromocytoma. N Engl J Med. 305: 12-7, 1981].

Due anni dopo, Sisson e Shapiro, impiegano la MIBG a scopo terapeutico per trattare cinque pazienti con feocromocitoma maligno, con dosi da 99 a 197 mCi. Due pazienti mostrano una significativa risposta al trattamento. Come affermano nel loro lavoro “…la MIBG è il primo radiofarmaco sintetizzato chimicamente, con una struttura molecolare complessa, che consente di curare il cancro” [Sisson J, Shapiro B, Beierwaltes WH, Nakajo M, Glowniak J, Mangner T, Carey JE, Swanson DP, Copp J, Satterlee W, et al. Treatment of malignant pheochromocytoma with a new radiopharmaceutical. Trans Assoc Am Physicians.96: 209-17, 1983].

Mentre negli Stati Uniti la MIBG conosce un’ampia diffusione, in Europa si va sviluppando un tracciante alternativo per I tumori neuroendocrini. Nel 1990, Steve Lamberts e Eric Krenning, a Rotterdam, impiegano un nuovo radiofarmaco, il Tyr-3-Octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, marcato inizialmente con ¹²³I e due anni dopo con ¹¹¹Indio, per evidenziare i recettori della somatostatina in alcuni tumori endocrini [Krenning EP, Bakker WH, Breeman WA, Koper JW, Kooij PP, Ausema L, Lameris JS, Reubi JC, Lamberts SW. Localisation of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet 1(8632): 242-4, 1989]. Qualche anno dopo, con una molecola migliorata, il DOTA-TOC ed un nuovo radioisotopo beta-emittente, il ⁹⁰Ittrio, sarà sperimentata dallo stesso gruppo di Rotterdam anche la terapia di questi tumori. Il resto è storia dei giorni nostri.